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Nature Communications: 科學家們揭示了非酒精性脂肪肝的最新作用機制
發布時間:[2023/9/20]     訪問人數:[119]
來源:生物谷


非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)從非酒精性脂肪肝(NAFL)發展到非酒精性脂肪性肝炎(NASH),NASH是NAFLD的進行性亞型,肝細胞死亡引發炎癥,導致纖維化。NASH發生在約20%-30%的NAFLD患者中,其特征是慢性脂質堆積、肝損傷(肝細胞腫脹、細胞凋亡和灶性壞死)以及涉及免疫細胞招募和激活的小葉和/或門脈炎癥。

慢性肝細胞死亡會觸發修復性反應,最終導致纖維化。NASH是導致肝移植和肝細胞癌的主要原因。據估計,NAFLD發生在大約25%的人口中,NASH的患病率估計為~20%。從NAFL到NASH的轉變機制是復雜的,大約15%的NASH患者進展為肝硬變,這些人發展為肝細胞癌的易感性增加。

近日,來自耶魯大學醫學院的研究者們在Nature Communications雜志上發表了題為“MKP1 promotes nonalcoholic steatohepatitis by suppressing AMPK activity through LKB1 nuclear retention”的文章,該研究揭示了MKp1通過LKB1核滯留抑制AMPK活性促進非酒精性脂肪性肝炎。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是由于一磷酸腺苷(AMP)活化的蛋白激酶-α(AMPKα)活性降低而導致的肝細胞死亡,通過激活caspase6而觸發。肝細胞死亡增加會促進炎癥,而炎癥又會導致肝纖維化。

研究者發現核定位的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸酶-1(MKP1)在NASH患者和NASH飲食喂養的雄性小鼠中上調。這項工作的重點是調查mkp1是否以及如何參與NASH的發展。在NASH條件下,氧化應激增加,誘導mkp1表達,導致核p38MAPK去磷酸化,并在促進LKB1核退出所需的位置降低肝激酶B1(LKB1)的磷酸化。

NASH飼料喂養的雄性小鼠肝臟中MKP1的缺失會將核LKB1釋放到細胞質中,從而激活AMPKα,從而防止肝細胞死亡、炎癥和NASH。因此,需要核定位的MKP1p38MAPK-LKB1信號來抑制AMPKα,從而觸發肝細胞死亡和NASH的發生。

在本研究中,研究者揭示了NAFL向NASH轉變過程中AMPK下調的機制,該機制是由促進肝細胞死亡的核Mkp1/p38MAPK-LKB1軸介導的。這些結果表明mkp1/p38MAPK在NASH轉變過程中發揮了作用。

本研究已經確定mkp1是促進肝細胞死亡的靶點,而肝細胞死亡是轉化為纖維化疾病的先決條件。鑒于最近的發展表明MKP上存在變構位點,使其具有可藥性,這些數據增加了MKP1可能是抑制NASH進展的潛在治療靶點的可能性。

參考文獻

Bin Qiu et al. MKP1 promotes nonalcoholic steatohepatitis by suppressing AMPK activity through LKB1 nuclear retention. Nat Commun. 2023 Sep 5;14(1):5405. doi: 10.1038/s41467-023-41145-5.

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