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Cell子刊:治療期間,“休眠”的HIV仍能產生RNA和蛋白質
發布時間:[2023/9/15]     訪問人數:[199]
來源:生物世界


針對HIV病毒的抗逆轉錄病毒療法(ART)被認為是一種緩解方法,而不是治愈方法,因為患者通常攜帶感染HIV的細胞庫,如果治療停止,這些細胞可能會重新出現。人們通常認為,在治療期間,這些細胞庫會處于休眠狀態。

而兩個獨立的研究團隊發現,這些細胞中的一部分會自發地產生HIV的RNA和蛋白質,這些RNA和蛋白質可能會影響患者的HIV特異性免疫反應。2023年9月13日,相關論文刊登于細胞出版社(Cell Press)旗下期刊 Cell Host & Microbe 上。


“它只是看似休眠了!逼渲幸黄撐牡耐ㄓ嵶髡,瑞士洛桑大學醫院、洛桑大學和加拿大蒙特利爾大學免疫病毒學家Daniel Kaufmann說,“即使在接受治療的人群中,HIV仍有一些活性,并繼續與免疫系統相互作用。我們必須了解這些相互作用是否具有臨床相關后果!

之前的研究表明,當“休眠”的HIV細胞庫在實驗室中被重新激活時,它們會產生病毒RNA和蛋白質,但尚不清楚這種現象是否發生在HIV感染者體內。Daniel Kaufmann表示,我們想了解這種現象是否真實,如果是的話,病毒的哪些部分被表達,它們是否對免疫系統有影響。

為此,研究人員采集了18名艾滋病患者的血液樣本,這些人都服用了3年多的抗逆轉錄病毒藥物,這種藥物可以阻止HIV的增長,但實際上并沒有殺死病毒。然后,他們使用一種被稱為RNA流式細胞術的實驗室方法,根據是否感染HIV,分類CD4+或“輔助”T細胞(HIV選擇性感染的細胞類型),并進一步觀察它們是否在積極地產生HIV的 RNA或蛋白質。研究人員還對T細胞進行了表征(例如,無論是對抗細胞內病毒的T輔助細胞還是對抗細胞外細菌的T輔助細胞),以確定是否有CD4+T細胞亞型更有可能成為HIV宿主。


“我們的技術使我們能夠觀察單個細胞,看看它們是否含有病毒,以及它們表達的是病毒的哪一部分!闭撐牡谝蛔髡、蒙特利爾大學免疫病毒學家Mathieu Dubé說,“對于每個病人,我們可以估計有多少這些細胞仍然活躍,我們也可以尋找病毒特征和細胞特征之間的聯系!

研究團隊發現,在這18名患者中,有14名患者體內有能夠自發產生HIV的RNA細胞庫。有7名患者,細胞庫也產生了包括p24在內的HIV蛋白質,p24是HIV外殼的一種成分。

Daniel Kaufmann表示,留在患者體內的大多數HIV都是有缺陷的或不能真正繁殖的垃圾病毒,但我們發現這些有缺陷的病毒仍然可以產生病毒RNA,有時還能產生蛋白質。

雖然這些病毒RNA和蛋白質片段是無功能的“碎片”,但研究人員發現它們足以刺激免疫反應。由于更強的HIV特異性免疫反應與更活躍的HIV庫相關,研究人員懷疑這種免疫反應可能沒有幫助,但需要更多的研究來驗證這一假設。

“我們的數據表明,這些病毒庫產生的RNA和蛋白質可能是炎癥的驅動因素!盌aniel Kaufmann說道,“這可能很重要,因為一部分接受抗逆轉錄病毒治療的人仍然會受到感染的影響,例如,心臟病、虛弱和過早骨質疏松癥! 

當他們研究哪種類型的CD4+T細胞更有可能攜帶活躍的病毒庫時,研究人員發現,具有一系列表型和功能的T細胞榜上有名。

“一些亞群似乎更容易感染病毒,例如,記憶細胞和參與腸道免疫保護的Th17細胞,但一直沒有明確的、獨特的CD4+ T細胞類型更傾向于承載病毒!盡athieu Dubé說,“其實大多數CD4+ T細胞中都有病毒!

盡管研究中的所有患者都是白人男性,但研究人員仍然觀察到患者之間存在很大差異。他們說,未來的研究應該進一步調查這些患者之間的差異,并在更多樣化的患者群體中調查HIV庫。

第二篇論文由美國俄勒岡健康與科學大學疫苗和基因治療研究所免疫學家Lydie Trautmann領導,該研究也發現了CD4+T細胞的一個亞群在抗逆轉錄病毒治療期間自發表達病毒RNA,特別是在開始治療的急性和慢性感染泰國參與者隊列中。急性感染患者的病毒蛋白較少,但兩組之間的免疫反應相似。

論文作者寫道:我們的研究表明,抗逆轉錄病毒療法中活躍的HIV庫驅動的殘余免疫功能障礙,可能導致治療中斷后病毒控制的缺乏,因為它阻止了功能性干細胞樣自我更新的HIV特異性CD8+ T細胞的分化,這些細胞可以建立有效的快速回憶反應。因此,HIV緩解策略可能需要靶向抗逆轉錄病毒治療期間產生病毒蛋白的轉錄活性前病毒,以利用HIV特異性CD8+ T細胞控制治療停止后病毒的反彈。

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