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帕金森病臨床治療新突破:靶向腦腸軸
發布時間:[2023/9/8]     訪問人數:[103]

來源:生物探索 


近日,來自浙大附屬第一醫院的章京團隊發表在CNS Neuroscience & Therapeutics上的一篇論文中,闡述了一種新的潛在的PD治療方法。他們通過一種靶向腦腸軸的抗AD藥物——甘露特鈉(GV-971)展開體外、細胞和PD模型小鼠體內研究,確認了該藥物對PD神經病理的修飾性治療作用,也進一步證實了腦腸軸理論治療PD的潛力。

靶向腦腸軸的GV-971有修飾PD病理的潛力

帕金森。≒D)、多系統萎縮(MSA)和路易體癡呆(DLB)被廣泛定義為突觸核蛋白病。突觸核蛋白病有一個共同的病理特征,即大腦中α-突觸核蛋白(α-syn)聚集體積聚,這一過程被認為是這些疾病發病機制的核心。

目前大部分的PD藥物開發策略都集中在如何清除α-syn上,但開發新的PD疾病修飾藥物的進展顯然太慢,無法滿足有效治療PD或相關突觸核蛋白疾病的迫切需求。

章京團隊的這項研究則通過GV-971闡述了一種修飾a-syn的新思路:研究人員使用細胞和動物模型,評價了該藥物對于a-syn的治療作用,并嘗試性地探索了治療背后的相關分子機制[2]。

研究顯示,GV-971在體外和離體實驗中均能阻止α-syn聚集,甚至能分解預先聚集的α-syn原纖維。GV-971能夠挽救α-syn誘導的神經元損傷和細胞外囊泡(EVs)釋放減少,這似乎和Alix的顯著減少有關(Alix是系統發育中保守的胞質支架蛋白,與程序性細胞死亡有關 ,還能調控很多其他細胞進程)。在Prnp-SNCAA53T的PD小鼠模型中,當在5月齡時接受GV-971治療,顯著降低了皮層、中腦和小腦區域的α-syn沉積。另外,對小鼠施行爬桿實驗、轉棒實驗和圓筒實驗的結果顯示,PD小鼠有關運動功能障礙得到了明顯改善。

有關GV-971為何能修飾PD病理的形成過程,文章作者表示仍需要進一步研究,但仍在文中提出可能與神經炎癥有關:“先前的研究表明,GV-971通過恢復異常腸道微生物組模式和減少神經炎癥來減輕AD病理。與AD一樣,異常腸道微生物群和神經炎癥也是PD的致病特征。這些相似之處表明了GV-971對PD的潛在治療作用,可能確實超出了其對α-syn的直接影響,并涉及腸道微生物組和神經炎癥的調節[2]”。

無獨有偶,去年的一項病例研究中,也發現了GV-971靶向腦腸軸-神經炎癥與α-syn的關系。在這項治療路易體癡呆的(DLB)研究中,研究人員通過GV-971的臨床治療發現該藥物能改善DLB患者的精神行為癥狀,并指出這種療效“可能是由于恢復了腸道菌群,使紊亂的代謝物正;.....進而減輕神經炎癥,從而發揮改善DLB患者認知功能的作用”[3]。

所以,治療PD這類突觸核蛋白病,靶向神經炎癥,或者說靶向其背后的腦腸軸或腸道菌群,可能會成為臨床上一種行之有效的方法,隨著更多臨床數據的出現,這種低成本臨床干預手段或將惠及更多患者。
腸道菌群出了問題,為何會引起PD這類疾?

 

說起PD,很多人最先想到的肯定是一些嚴重的運動癥狀,比如顫抖、動作遲緩、走路不穩等等,但其實,腸道菌群紊亂和腸胃道癥狀在運動癥狀發作以前就開始發生。

早在1991年,美國科學家就發現了一個現象:相比正常人,PD患者出現腸胃道癥狀的頻次不但更高,且當PD病程加深,大部分腸胃癥狀也隨之加深[4];2009年,意大利科學家進一步發現,PD患者經常出現多種腸胃道癥狀,包括胃輕癱、便秘和腸胃蠕動異常,并且通常早于運動癥狀出現的數年前便已發生[5];這些證據不斷出現,也催動了科學家們去探索腦腸軸機制與PD之間關系。

隨著研究的深入,引起腸胃道癥狀的更深層次原因——腸道菌群紊亂被發現與PD有著密切的關系。2017年美國阿拉巴馬大學發表的一項隊列研究中,研究人員在測量了197位PD患者和130位健康人的腸道微生物后發現,兩組在雙歧桿菌科、 Christensenellaceae 、 Tissierellaceae 、毛螺旋菌、乳桿菌科、巴斯德菌科和疣微菌科的豐度上存在著顯著差異[6],這提示腸道菌群豐度的變化可能反應PD的發生與進展。

同年俄羅斯西伯利亞國立醫科大學的一項研究得出了類似但更進一步的結論,研究人員對比了89位PD患者和66位正常人的腸道微生物差別,結果發現,兩者之間有9個屬、15個種的腸道菌群發生了或增多、或減少的顯著變化,他們推斷這種模式的腸道菌群紊亂是導致腸胃道癥狀的主要元兇,并且也可能是引起PD的中樞神經病理的成因之一[7]。

這些證據的出現,讓學界對PD病理表征的形成機制有了新的認識:PD不僅是局限于大腦的疾病,而是一種全身性的系統性疾病,腦腸軸機制在中間發揮的作用,就是串聯突觸核蛋白病中多個病理改變的共性解釋。

2022年《自然》子刊上發表的一篇綜述性文章總結了腦腸軸研究在PD中的研究動向:10年來大量的有關大腦和腸道之間密切雙向聯系的高質量證據導致了神經病學機制研究的范式轉變,各種腸道疾。òǜ腥、生態失調、炎癥和運動障礙)、腸道干預和飲食因素與帕金森病的發生和進展有關,并且已被證明會影響帕金森病藥物的反應。腸道相關因素為生物標志物開發和干預策略提供了多個潛在靶點,用于治療帕金森病癥狀的相關靶向性療法已經開始展現出強大的治療潛力[8],比如在2022年初,靶向腦腸軸的GV-971獲得FDA批準進行2期臨床試驗,就象征著靶向腦腸軸已經成為PD治療領域的主流研發方向之一。

基于腦腸軸的整體治療觀,可能是諸多認知障礙疾病的共同答案

 

耶魯大學醫學院發表的一篇文章中指出:“PD、多發性硬化癥(MS)這類疾病最初起源于腸道,近十年來已經得到了越來越多的令人信服的證據的支持[9]!逼鋵,不僅僅是這兩種疾病,腦腸軸可能與所有認知疾病都存在著密切關聯。

2400年前,醫學之父希波克拉底就提出一個觀點:“一切疾病起源于腸道。如今,現代醫學中的大量證據也開始驗證了這一說法,例如2017年發表在Nature上的一篇文章指出:“腸道菌群的組成與許多疾病之間存在關聯,因此腸道菌群可能是體內一切(健康問題)的交匯處?”[10],再比如2021年發表在Science上的一篇文章也指出:“腸道微生物群積極參與人體生理的各個方面,且與多種神經退行性疾病有密切關聯[11]!

至于腸道為何可以導致許多大腦疾病,發表在《Cell》上的一篇文章從機制上進行了描述:“大腦和腸道菌群會互相密切影響,腸道菌群的紊亂會通過免疫、內分泌、神經元等途徑來釋放炎性因子或擾亂神經信號通路,造成腦神經元功能的紊亂或腦神經損傷,形成多種認知障礙疾病標志物的前體物質或相關物質,最終導致大腦功能障礙[12]!

當然,由于腦腸軸是一個雙向通道,通過腦腸軸介導能夠形成這些認知障礙相關的標志物,反之依靠這個途徑也能化解這些標志物,近期在AD領域出現的幾個關鍵研究,就可以證實腦腸軸在瓦解相關病理標志物上的治療潛力。

比如2023年初華盛頓大學醫學院David M. Holtzman教授團隊在《科學》發表的研究表明,腸道菌群失衡可產生影響外周免疫細胞的細菌代謝物,外周免疫細胞受到影響后,進而促進中樞神經系統炎癥,導致大腦中Tau聚集和神經退行性變[13],這證明“腦腸軸”可以通過神經炎癥導致其他病理,具備著系統性治療AD的潛力。

2023年6月,來自華盛頓大學的研究團隊在《科學·轉化醫學》上發表一篇論文中表明:腸道菌群紊亂發生在阿爾茨海默病尚未出現神經退行性癥狀的臨床前階段(preclinical AD),且這些腸道菌群的改變與β-淀粉樣蛋白(Aβ)和Tau蛋白病理標志物的形成有著密切關系[14]。另外,該文章同時也提到了唯一靶向腦腸軸的藥物甘露特鈉(GV-971):“定向干預腸道菌群可逆轉或改善阿爾茨海默病病理。......例如甘露特鈉改善阿爾茨海默病認知功能[14]!

因此,越來越多的業內人士開始支持將腦腸軸理論用于更多認知障礙疾病領域,例如2022年的一項綜述性研究中指出,想要真正有效地治療AD、PD這種復雜多因素大腦疾病,就需要像治療癌癥那樣選擇多靶點和多機制的綜合性、整體性的治療方法,在學術也有多靶點藥物組合療法(CDMT)的提法,比如靶向腦腸軸就是其中的一個重點方向[15]。

關于腦腸軸機制在諸多大腦疾病中的治療潛力,首都醫科大學教授、宣武醫院主任醫師陳彪在《特發性REM睡眠行為障礙的危險因素和生物標志物》報告中提出過相關證據:“快速眼動睡眠行為障礙(RBD)是帕金森病的前驅期,數據顯示,約有40%的帕金森病患者患有RBD,超80%甚至近100%的MSA(多系統萎縮)患者,以及DLB(路易體癡呆)患者可能患有RBD!彼硎荆骸澳c道微生物可能成為RBD的生物標志物,因為已有許多研究發現腸道細菌有不同的或者特定的變化模式。[16]”

所以,基于腦腸軸在多種中樞神經疾病病理標志物中發揮的“奠基性”作用,我們有理由相信,該機制將在更多的認知障礙疾病中展現出更強大的治療潛力。

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