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為何男性比女性更容易患腎?Cell子刊論文揭示雄激素是幕后黑手
發布時間:[2023/9/8]     訪問人數:[81]

來源:生物世界

加州大學洛杉磯分校、南加州大學的研究人員在 Cell 子刊 Developmental Cell 上發表了題為:Direct androgen receptor control of sexually dimorphic gene expression in the mammalian kidney 的研究論文。

這項研究表明,腎臟中的基因活性存在著顯著的性別差異,尤其是在近端腎小管。通過對雄性小鼠的閹割和重新注射雄激素睪酮,研究團隊揭示了雄激素睪酮可能是雄性更易患腎臟疾病的罪魁禍首。

該研究揭示了雄激素睪酮驅動雄性和雌性小鼠腎臟差異的機制,描述了降低睪酮(閹割或敲除雄激素受體)如何使腎臟器官“女性化”并提高其“彈性”,該研究還發現,熱量限制飲食可以通過降低睪酮水平,達到類似于閹割或敲除雄激素受體的效果,減輕某些類型的小鼠腎臟損傷。

論文通訊作者、南加州大學的 Andy McMahon 教授表示,通過探索男性和女性腎臟在發育過程中如何出現差異,我們可以更好地了解如何解決腎臟疾病患者的性別相關健康差異。

在這項研究中,熊凌云和劉靜等人確定了雄性和雌性小鼠腎臟中1000多個具有不同活性水平的基因。這種差異在腎臟中的近端腎小管中最為明顯,而這一部分負責將葡萄糖和氨基酸等大部分營養物質重吸收到血液中。

這些基因活性的性別差異大多是在小鼠進入青春期時出現,在它們達到性成熟時變得更加明顯。因為女性的腎臟在面對疾病或損傷時表現得更好,研究團隊對腎臟的基因活性如何變得“女性化”或“男性化”很感興趣,而這項研究顯示,雄激素睪酮似乎是罪魁禍首。

為了使雄性小鼠的腎臟“雌性化”,研究團隊使用了兩種不同的策略,一種是在青春期前閹割雄性小鼠,從而降低它們的天然睪酮水平;另一種是去除對雄激素做出反應的細胞感受器——雄激素受體(Androgen Receptor,AR);這兩種策略同樣有效。

通過單細胞多組學分析,研究團隊確定了小鼠腎臟中介導近端腎小管對雄激素受體活性反應的潛在順式調節區域和協同因子,揭示了雄激素受體介導了對近端腎小管的基因活性調控。

有趣的是,該研究發現,三個月的熱量限制(Calorie Restriction,CR),這是一種間接降低雄激素睪酮的方法,產生了類似的效果。因此,熱量限制也能夠減輕某些類型的小鼠腎臟損傷。

為了讓被閹割的雄性小鼠的腎臟重新變得雄性化,只需給這些小鼠注射睪酮。同樣的,注射睪酮也能讓青春期前摘除除卵巢的雌性小鼠的腎臟表現出一些雄性化特征。

研究團隊還用小鼠肝臟做了一些類似實驗,結果顯示,盡管肝臟也顯示出與性別相關的差異,但驅動這些差異的激素和潛在因素與在腎臟中發揮作用的激素和因素非常不同。這表明,這些與性別有關的器官差異是在進化過程中獨立出現的。

接下來,研究團隊進一步在人類中驗證了這些發現,他們分析了來自男性和女性的捐贈的腎臟及活檢樣本,結果顯示,在人類中,男性和女性的腎臟同樣存在著基因活性差異,而且其中一些差異基因在人類和小鼠中是重合的。

 

論文通訊作者 Andy McMahon 教授表示,還需要更多的工作來進一步探索正常人類腎臟與性別有關的差異,考慮到男性和女性腎臟疾病和損傷的不同結局,這一研究方向對于最終縮小這些性別相關健康差異的差距具有重要意義。

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